La construcción inicial se remonta al año 1750, siendo su propietario Don Diego Domínguez. Eran dos habitaciones ubicadas en el lugar que ocupa la primera sala y edificio de al lado; en 1785 se construye el común (baño) y una huerta. En 1799 cambia de propietario, la adquiere Agustín Terri, quien edifica las habitaciones longitudinales y corredores en el lado sur de la casa. En 1826 la compra el gobernador José Frías, quien le hace una restauración importante en la década del ́50, la divide en dos casas iguales, y entrega el sector sur a su hijo Justiniano y el sector norte a su hija Lastenia, casada con Ángel Cruz Padilla. Sus nuevos dueños la adornaron con el estilo italianizante que se puede observar actualmente. Tuvo 18 habitaciones, 4 patios con un aljibe en el segundo de ellos. El único lugar de la casa que tenía un primer piso era sobre la cocina donde estaban las habitaciones de la servidumbre. La familia de Ángel Cruz Padilla la habitó hasta el año 1962, la última en hacerlo fue la Sra. Dolores Gallo, nuera de Ángel Cruz. En el año 1973 se inicia la expropiación, culminando en 1976 año en que empieza a funcionar como Mercado Artesanal y en 1979 como museo. Las rejas originales de la casa son las de la fachada, puerta de entrada y aljibe, las demás forman parte de lo que en un momento iba a ser el Museo de la ciudad. Los pisos de las salas son de pinotea canadiense, originales. Mobiliario original encontramos en la primera sala (sillones de cuero y sillones verdes); en las otras salas está exhibida la colección de Ernesto Padilla (sobrino del dueño de casa) y su hijo “Ernestito”, compuesta por piezas chinas, hispanas, europeas y egipcias adquiridas en Europa y Buenos Aires.

Primera sala: Ambientada como una sala de recepción y comedor de época. Encontramos mobiliario original de la casa, tales como los sillones verdes estilo francés y los de cuero marrón con las iniciales en su respaldo. También se puede apreciar un juego de comedor con sillas tapizadas en petit point, óleos sobre tela, un crucifijo en jaspe, todas piezas que forman parte de la colección del Dr. Ernesto Padilla.

Segunda sala: Esta sala nos da una muestra de la colección del gobernador Ernesto E. Padilla. Se pueden apreciar piezas en cerámica Celadón y Sang de Boeuf, cornalinas, óleos sobre tela, elementos cuzqueños, mobiliario de estilo europeo; al igual que detalles de la magnífica arquitectura de la casa.

Tercera sala: En la pinacoteca contamos con una colección de óleos sobre tela y madera, oleografías, dibujos y grabados de importantes artistas europeos. Muebles de época. Piezas de bronce y mármol realizadas en la fundición de Barbedienne; fotografías ilustradas realizadas con la técnica de Mathieu Deroche, de los padres y suegra del coleccionista.

Cuarta sala: Esta sala alberga gran parte de la colección de piezas chinas del Dr. Ernesto Padilla y su hijo Ernestito. Se encuentran objetos en cerámica Celadón, cerámica Sang de Boeuf, racimos de uvas en jade, corales petrificados, figuras talladas en cornalinas, mesa y biombo Coromandel. Como así también las dos piezas arqueológicas que tiene el museo: una máscara y piedra egipcia. El aparador que contiene las piezas chinas, está empotrado a la pared, es de la misma época de la casa y conserva varios de sus vidrios originales. La cómoda y espejo son de pluma de nogal, estilo Luis XV, y pertenecieron al juego de dormitorio del matrimonio de Ernesto Padilla y Elvira Salvatierra.

Quinta sala: Ambientada como una sala de tertulia. En el centro un euphonicom o piano vertical, rodeado de sillones de estilo renacentistas con tapicería en Petit Point, realizados por doña Elvira Salvatierra de Padilla, quien se inspiró en los tapices medievales de “La dama y el unicornio” encontrados en la abadía de Cluny, Francia. Una vitrina con figuras de bronce, que obtuvieron reconocimiento en diferentes salones de Europa. Y decorando sus paredes se pueden observar grabados inspirados en pinturas de grandes artistas.

Octava y novena sala: En estas salas se encuentran objetos de la colección Padilla y otros que iban a formar parte del Museo de la ciudad. Del coleccionista encontramos un biombo Coromandel; telas adquiridas en Constantinopla, actual Estambul; alfombras persas; un pianoforte; victrolas Victor; muebles y objetos procedentes de las misiones jesuíticas, y religiosos; arañas; mobiliario estilo europeo. Máquinas de escribir, un termómetro ambiental a cuerda, calentadores, columna pequeña del teatro San Martín, pertenecientes al que sería el Museo de la ciudad.

Galería de los gobernadores: En esta galería se encuentran bustos realizados por diferentes artistas, de gobernadores tucumanos del S.XX.

Segunda galería: En esta galería se encuentran fotografías de las carbonillas de Lola Mora, las mismas son de gobernadores tucumanos del S.XIX. Las carbonillas originales se encuentran en el Museo Histórico provincial “Presidente Nicolás Avellaneda”.

La maqueta es una representación de la Plaza Independencia de fines del siglo XIX. En una de sus cuadras se encuentra el Cabildo (realizado en mayor escala), el cual fue demolido para construir en su lugar la actual Casa de gobierno. En el centro, una columna que mandó poner el ex gobernador Del Campo, en conmemoración de los tucumanos caídos en la lucha entre unitarios y federales; desde el año 1904, se encuentra la estatua de la libertad, esculpida por la artista tucumana Lola Mora. Realizada por Juan R. Ortega y Marcelo J. Espeche.

Tercer patio: En la galería de este patio se encuentran réplicas de fotografías del libro “Provincia de Tucumán” de Arsenio Granillo. Primera obra descriptiva de nuestro territorio, ilustrada con las más antiguas fotografías de la ciudad y principales ingenios, y con breves artículos de Domingo Navarro Viola, Lucas Córdoba, Vicente Alcalde y Paul Groussac. Fue impreso en el gobierno de don Federico Helguera, en las prensas locales de La Razón. Contenía pegadas, las más antiguas fotografías de exteriores de Tucumán conocidas hasta la fecha y que fueran tomadas por Ángel Paganelli. Una de las más importantes es la de la fachada de la Casa Histórica, que resultó fundamental para su reconstrucción. Bustos de tucumanos que fueron presidentes, Julio Argentino Roca y Nicolás Avellaneda; vicepresidente, Marcos Paz; y de partícipes en las luchas por la independencia argentina, Gregorio Aráoz de Lamadrid y Bernardo de Monteagudo.

Casa Padilla es un notable exponente de la arquitectura italianizante en Tucumán. En su fachada presenta un importante tratamiento ornamental con pilastras, balaustres, molduras, mármol y hierro forjado. Por sus proporciones responde al tipo "casa chorizo", la misma cuenta con 18 habitaciones que se encuentran ubicadas del lado izquierdo de la casa, 1 aljibe y 4 patios, cada uno con diferentes características y relevancia, la conexión entre ellos está establecida por zaguanes.

-Juego de sillones: S. XIX. Sillones de cuero marrón con las iniciales del dueño de casa, grabadas en el respaldo (AP). Mobiliario original de la casa.

Colección Ernesto Padilla:

-Busto de Ernesto Padilla: Autor: José Fioravantti, S. XX. Busto de bronce a la cera perdida. 42cm de alto x 17cm de ancho.
-Demóstenes: SXVI. Figura de bronce de cuerpo entero. Regalo del Dr. Pascual Pal al Dr. Ernesto Padilla (h) por motivo de su graduación. Bronce - 29cm de alto x 18cm de ancho.
-Biombo Coromandel: S. XVIII. Origen chino. De 8 hojas. Laca sobre madera, tallado (el mismo se realiza en las capas de laca, sin intervenir en la madera). 2,70m de alto x 3,56cm de ancho (total).
-Dignatario con acompañante: S. XIX. Origen chino. 31,2cm de alto x 25,5cm de ancho, cerámica Sang de Boeuf (cerámica roja), arcilla modelada y vidriada.
-Perro de Fu: S. XVII-XIX. Origen chino. 12cm de alto x 14cm de ancho, cornalina tallada.
-Retrato de Santiago Salvatierra y Eulogia Padilla de Salvatierra: Autor Santiago Falcucci, S. XIX. 97,3cm de alto x 77,3cm de ancho (Santiago Salvatierra); 97,6cm de alto x 78cm de ancho (Eulogia Padilla de Salvatierra), óleo sobre tela.
-Gremial: S XVII. 72x72cm tela bordada con hilos de oro.
-Cristo: S. XVII. Madera, plata del potosí y piedras jaspe y berenguela. 64cm de alto x 34cm de ancho.